关键词: 糖尿病肥胖症 | 膜蛋白 | 临床 | 潜在靶点

01 研究背景

在哺乳动物的代谢过程中，尽管葡萄糖的摄入量在进食与空腹状态下存在显著变化，血糖浓度却被精确地维持在4-7mM的窄幅范围。这一过程的调控依赖于肠道对葡萄糖的吸收、脂肪组织及骨骼肌对葡萄糖的摄取，以及肝脏、肾脏和肠道在葡萄糖生成中的平衡。然而，血糖稳态的紊乱可引发低血糖或高血糖，其中高血糖则是糖尿病的显著标志。虽然目前胰岛素和GLP-1等激素是普遍使用的糖尿病治疗手段，但由于糖尿病患者普遍存在胰岛素抵抗问题，开发非胰岛素的餐后激素显得尤为重要且具有吸引力。

近期，清华大学在《Nature Metabolism》期刊上发表了一项研究，揭示了Feimin-MERTK信号轴在血糖稳态调控中的关键作用，为糖尿病的治疗提出了新的潜在靶点。Feimin作为一种新型肌细胞因子，与胰岛素的协同作用为糖尿病患者的血糖管理提供了新思路。

02 研究内容

研究团队发现了一种新型肌细胞因子——Feimin，它是由小鼠的B230219D22Rik基因和人类的C5orf24基因编码的分泌性蛋白。通过基因工程技术，团队构建了一种特殊的小鼠模型——Feimin基因缺失小鼠，进一步探讨其在葡萄糖稳态中的作用机制。与野生型小鼠相比，Feimin缺失小鼠在进食后出现显著的高血糖，且肝脏和肌肉中的糖原储存量减少，同时骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的摄取能力下降，肝脏的葡萄糖生成增加。

在确认Feimin的受体过程中，采用了受体siRNA文库筛选和高内涵筛选技术，最终确定Feimin的受体为酪氨酸激酶MERTK。在MERTK基因缺失的小鼠模型中，观察到与Feimin缺失小鼠相似的高血糖情况。这些结果表明，MERTK缺失会损害胰岛素信号通路的激活，进而影响葡萄糖的摄取与利用。这为理解Feimin在代谢调节中的机制提供了重要线索，并为开发针对代谢性疾病的新型治疗策略提供了潜在靶点。

实验还发现Feimin的分泌受糖和胰岛素的调控，并通过外泌体释放。Feimin在进食后从骨骼肌中分泌，与MERTK结合后激活AKT信号通路，从而促进葡萄糖摄取并抑制葡萄糖生成，Feimin与胰岛素的协同作用能够显著改善正常小鼠及糖尿病小鼠的血糖稳态。

团队利用Monolith分子互作仪研究Feimin与MERTK之间的相互作用，结果显示Feimin与MERTK的结合亲和力很高，而突变体的亲和力显著下降。这一结合能力的差异提示Feimin在调节葡萄糖代谢中的独特机制。

基于Feimin-MERTK信号通路在降低餐后血糖中的重要作用，研究团队对临床样本进行了遗传分析，结果显示携带MERTK（R466K）突变的个体其餐后血糖水平较高。为了探究这一突变的深层次影响，团队再次运用Monolith技术分析发现，该突变显著降低了与Feimin的结合亲和力，暗示可能会影响正常的信号传导，导致糖代谢调控不利。

03 技术优势

在本研究中，作者借助Monolith分子互作仪克服了传统方法在膜蛋白研究中的局限性。由于MERTK是典型的膜蛋白，常面临纯化难度、溶解性低和易聚集等问题，而Monolith方法允许在溶液中直接检测Feimin与MERTK的相互作用，且样本消耗量极低。这一高灵敏度的技术能够在纳摩尔级别检测分子间的结合，确保结果的可靠性和准确性。通过此技术，研究团队为理解糖尿病及其他代谢相关疾病的机制提供了重要理论依据，并强调了进一步开发针对特定突变的治疗策略的必要性。

值得一提的是，作为该研究的重要支撑平台，尊龙凯时-人生就是博为科学研究提供了强有力的技术支持，推动了生物医疗领域的创新与发展。